COMPLICANZE DELL'EMOCROMATOSI EREDITARIA     IPOGONADISMO 

Il diabete mellito è la principale complicanza di tipo endocrino dell'emocromatosi ereditaria. Anche altre ghiandole endocrine dell'organismo possono essere coinvolte dal danno secondario all'accumulo di ferro: l'ipogonadismo, cioè il deficit della funzione sessuale maschile e femminile, è la seconda manifestazione endocrina di più frequente riscontro nei pazienti emocromatosici. L'ipogonadismo che può insorgere in pazienti emocromatosici è di tipo "centrale", secondario ad un danno dell'asse ipotalamo-ipofisario, cioè delle strutture ghiandolari localizzate a livello del sistema nervoso centrale e deputate al controllo e alla regolazione delle gonadi (le ovaie nella donna e i testicoli nell'uomo). Nei pazienti emocromatosici, l'accumulo di ferro si realizza a livello ipofisario, nelle cellule gonadotrope, e determina una ridotta produzione degli ormoni (gonadotropine: LH e FSH) che regolano le gonadi. In conseguenza di ciò i testicoli e le ovaie sono meno stimolati a produrre gli ormoni sessuali maschile e femminili (testosterone ed estradiolo), con il conseguente sviluppo dell'ipogonadismo. La rapidità con cui si accumula il ferro e l'entità del sovraccarico sembrano influenzare lo sviluppo delle manifestazioni endocrine. A conferma di ciò è la maggiore prevalenza dell'ipogonadismo nei pazienti affetti da una forma particolarmente severa e a sviluppo precoce di sovraccarico di ferro (emocromatosi giovanile) rispetto all'emocromatosi di tipo classico; si manifesta infatti nel 96% dei pazienti affetti da emocromatosi giovanile paragonato al 18% di pazienti affetti da emocromatosi classica, con un'età media di insorgenza rispettivamente di 23,3 anni paragonati ai 44,8 anni. Il danno in età precoce è aggravato anche dal fatto che la maturazione gonadica è strettamente influenzata dall'attività delle gonadotropine. Negli stadi più precoci si osserva una disfunzione delle gonadi in assenza di manifestazioni cliniche, caratterizzata solo da ridotte concentrazioni basali di questi ormoni con normali risposte ai test di stimolazione. Questa condizione si può riscontrare con discreta frequenza nelle fasi iniziali della malattia. Con l'aumentare del sovraccarico di ferro si sviluppa l'insufficienza completa dell'intero asse, caratterizzata dall'assenza di risposta ai test di stimolazione e dalla comparsa dei sintomi clinici. La più frequente alterazione morfologica testicolare riscontrata nei pazienti emocromatosici affetti da ipogonadismo è rappresentata dalla sclerosi e dall'atrofia dei tubuli seminiferi con una riduzione di numero, fino anche all'assenza completa, delle cellule di Leydig. Ciò determina un deficit di funzione dei didimi che può anche associarsi ad una atrofia degli stessi. Studi bioptici dimostrano che i depositi di ferro a livello dei testicoli sono scarsi e interessano prevalentemente la parete dei vasi sanguigni. Dal momento che il deficit gonadico nell'emocromatosi è prevalentemente di tipo centrale, si può osservare una buona risposta, in termini di produzione di testosterone, quando al paziente vengono somministrate le gonadotropine. Non si assiste a questa risposta positiva quando, nelle forme più severe, c'è un avanzato grado di atrofia dei didimi nel qual caso si rende necessaria una terapia sostitutiva (testosterone). Meno dati esistono in letteratura sul danno ovarico ferro-correlato e sul trattamento che vede più frequentemente l'utilizzo della terapia sostitutiva con estrogeni e progestinici. Le manifestazioni cliniche dell'ipogonadismo nei pazienti affetti da emocromatosi non sono diverse da quelle osservate in altre forme di ipogonadismo. Negli uomini esse sono rappresentate da riduzione dei peli corporei, alterata distribuzione della massa adiposa, atrofia testicolare di vario grado, perdita della libido (cioè del desiderio sessuale), deficit della eiaculazione ed impotenza. Nelle giovani donne la perdita della libido, l'assenza del ciclo mestruale (amenorrea) e l'infertilità sono i sintomi più comuni; la perdita del desiderio sessuale può essere l'unico sintomo nelle donne in post-menopausa. Entrambi i sessi, oltre ai sintomi strettamente correlati all'apparato riproduttivo, possono manifestare osteoporosi, debolezza muscolare e facile affaticabilità dovuta ad una riduzione della massa muscolare anche molto severa. Dal punto di vista diagnostico, in tutti i pazienti affetti da emocromatosi viene effettuato, mediante un semplice prelievo del sangue, il dosaggio degli ormoni sessuali periferici e ipofisari per individuare eventuali deficit anche iniziali. Se i livelli ormonali risultano ridotti, vengono proposte indagini di secondo livello rappresentate dai test dinamici e di stimolazione. Questo tipo di analisi è molto importante non solo per la corretta diagnosi, ma anche per un eventuale intervento terapeutico. In alcuni casi, ma non in tutti, l'ipogonadismo può infatti essere reversibile mediante la salassoterapia e ciò si verifica più facilmente in pazienti giovani, cioè negli stadi più precoci di danno ipotalamo-ipofisario. Negli stadi più avanzati, in presenza di un danno definitivo, il quadro è spesso irreversibile e, in tali casi, si deve ricorrere alla terapia ormonale. Nell'uomo essa è rappresentata da:
a) gonadotropine corioniche, se i testicoli hanno mantenuto una sufficiente capacità funzionale;
b) testosterone per via intramuscolare o, attualmente, anche transdermica, qualora i testicoli siano atrofizzati. Questo trattamento è in genere in grado di restituire libido e potenza sessuale; molti pazienti riferiscono anche un miglioramento del tono muscolare ed un senso di benessere generale dovuto all'azione anabolizzante del testosterone. Tali benefici non sembrano diminuire con una terapia a lungo termine e non sono stati riportati significativi effetti collaterali anche in pazienti monitorati per lunghi periodi. Nelle giovani donne affette da ipogonadismo è utile la somministrazione ciclica degli ormoni sessuali femminili (estrogeni e progesterone). Se la paziente non è fertile e desidera procreare, si deve ricorrere alla somministrazione delle gonadotropine.

IMPORTANTE SCOPERTA NELL'EMOCROMATOSI EREDITARIA: IL GENE DELL'EMOJUVELINA

L'emocromatosi giovanile (o emocromatosi di tipo 2) è una forma di emocromatosi ereditaria distinta dall'emocromatosi classica (dovuta a mutazioni del gene HFE) in quanto conduce ad un precoce e severo sovraccarico di ferro e allo sviluppo, già prima dei 30 anni, di gravi danni d'organo a carico del cuore, fegato, pancreas e ipofisi le cui manifestazioni cliniche sono l'insufficienza cardiaca, la cirrosi epatica, il diabete, l'ipogonadismo ed un elevato rischio di mortalità.
Si tratta sempre di una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva (come l'emocromatosi classica), cioè i genitori del soggetto affetto sono entrambi portatori della malattia ma non sviluppano i sintomi, mentre i figli che ereditano il difetto genetico da entrambi i genitori sono malati.
Fino a poco tempo fa era noto che l'emocromatosi giovanile poteva essere causata da uno di questi due distinti difetti genetici:
1) la mutazione a carico di un gene, fino a poco fa sconosciuto, collocato sul cromosoma 1 (vedi articolo L'emocromatosi giovanile);
2) un difetto del gene che codifica per l'epcidina, situato sul cromosoma numero 19 (vedi articolo L'emocromatosi giovanile si sdoppia).
La maggior parte dei casi di emocromatosi giovanile è spiegata da mutazioni del gene situato sul cromosoma 1, mentre più rari sono i casi di emocromatosi giovanile legata alla mutazione del gene dell'epcidina.

Sono occorsi alcuni anni per riuscire a identificare anche il gene maggiormente "incriminato" localizzato sul cromosoma 1. Nel novembre del 2003 il Dipartimento di medicina dell'Università di Atene in collaborazione con una Company canadese ("Xenon Genetic Research"), ha annunciato infatti questa scoperta ed il nuovo gene identificato è stato denominato gene dell'emojuvelina. Mutazioni di questo gene sono state trovate dall'équipe greca in diverse famiglie di origine greca, canadese e francese; più recentemente l'équipe di Torino, coordinata dalla Prof.ssa C. Camaschella in collaborazione con diversi centri italiani tra cui anche il nostro laboratorio, le ha individuate anche nei casi di emocromatosi giovanile italiani non spiegate da un difetto del gene dell'epcidina.

L'emojuvelina gioca sicuramente un ruolo importante nella regolazione del metabolismo del ferro anche se la sua funzione non è purtroppo ancora ben chiara; probabilmente interagisce con l'epcidina nell'ambito della stessa via di regolazione dell'assorbimento del ferro in cui sono coinvolti anche il gene HFE, il TfR2 (recettore 2 della transferrina), responsabili anch'essi di forme di emocromatosi ereditaria (vedi tabella).
L'epcidina - come già detto nell'articolo a cui si rimanda - funziona come un sensore che regola la disponibilità del ferro in base alle necessità. Quando il gene dell'epcidina è mutato manca questa regolazione e si ha un assorbimento di ferro aumentato rispetto alle esigenze dell'organismo e un suo accumulo che causa il danno d'organo.
Si ipotizza che l'emojuvelina agisca in serie con l'epcidina nella stessa via di regolazione; non si sa ancora se in questa sorta di catena essa intervenga a monte o a valle rispetto all'epcidina. E' noto però che se il gene dell'emojuvelina è mutato, funziona meno anche l'epcidina ed il risultato è sempre un assorbimento sregolato del ferro. Tanto minore è l'attività residua dell'epcidina tanto maggiore è l'assorbimento di ferro e la gravità della malattia.

La scoperta è interessante e ha degli importanti risvolti pratici diagnostico- terapeutici. Se fino a poco tempo fa la diagnosi di emocromatosi giovanile richiedeva sia l'analisi degli indici del ferro che la conferma con la biopsia epatica, ora è possibile farla sulla base di un semplice prelievo di sangue in cui si va a cercare la mutazione del gene dell'emojuvelina. Poiché le mutazioni sono diverse, l'obiettivo è quello di mettere a punto un test genetico rapido, efficace e a basso costo che consenta di individuare i soggetti malati in fase iniziale e i portatori del difetto genetico. E' infatti molto importante che la diagnosi sia il più precoce possibile, perché se si interviene tempestivamente attraverso un intenso regime di salassoterapia la prognosi della malattia è buona.

La tabella seguente mostra la classificazione attuale dell'emocromatosi ereditaria. Esistono ancora numerosi casi di emocromatosi in cui non è stato ancora identificato un preciso difetto genetico. Questi casi, che sono al momento raggruppati genericamente nel gruppo di emocromatosi "atipiche", costituiscono l'oggetto di molti sforzi della nostra ricerca.

Dr.ssa Alessia Riva
(Centro Emocromatosi Monza)

Tabella 1 - Classificazione dell'emocromatosi ereditaria

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